从瓶颈到里程碑：砹-211在体内稳定性难题的解决与临床应用前景

三、At-211的标记化学

 

 

 

1、亲核取代策略 (Nucleophilic Substitution | Using [²¹¹At]At⁻)

该策略使用还原态的砹离子（[²¹¹At]At⁻）。

 

1.1芳基碘鎓盐/叶立德法 (Aryl Iodonium Salts/Ylides)

可实现高RCC（>90%）。但常需高温（90-100 °C）和较长反应时间（30分钟），且可能产生At-211标记的芳基副产物。

 

1.2铜介导的脱硼砹化 (Copper-Mediated Astatodeborylation)

当前最优方法：使用芳基硼酸作为前体，在铜催化剂作用下进行。反应条件温和（室温，10分钟），RCC极高（85-100%），且对底物的电子效应不敏感，适用性广。

 

1.3其他方法

如重氮盐法（Astatodediazoniation）和卤素交换法（Astatodehalogenation），因反应条件苛刻或产率较低，应用有限。

 

2、亲电取代策略 (Electrophilic Substitution | Using [²¹¹At]At⁺)

该策略使用氧化态的砹阳离子（[²¹¹At]At⁺），通常需加入氧化剂（如NCS）。

 

2.1脱金属反应 (Demetalation Reactions)—主流方法

这是最广泛应用的一类方法，通过砹原子取代芳环上的金属基团。其发展体现了从高毒性、高活性前体向低毒性、适中活性前体的演进：

 

2.2直接亲电取代

条件剧烈（强酸、高温），底物适用范围窄，极少使用。

 

3、合成子策略 (Synthon Strategy)

先将At-211标记在一个小而活泼的分子（即“合成子”，如[²¹¹At]SAB）上，纯化后再将其与靶向大分子（如抗体、多肽）进行偶联。适用于无法直接标记的敏感生物分子。

传统合成子偶联效率并非定量，且纯化步骤复杂。未来方向是开发超快、定量的点击化学连接方法。

 

砹是卤族元素中原子半径最大、碳-卤键最弱的成员。其碳-砹键的键能为~47 kcal/mol，低于碳-碘键（~64 kcal/mol）。

Table 1. Atomic radii of halogens, size comparison with a phenyl ring, and bond dissociations energies of phenyl- and alkyl-halogen bonds.

在体内，砹原子易被氧化，导致键均裂断裂。此外，某些酶（如脱碘酶）也会攻击砹-碳键。其结果是：本该精准打击肿瘤的“核弹”中途失效，并误伤健康组织。

综述重点阐述了五种经过实践检验、可赋予At-211标记化合物卓越稳定性的核心策略：

1、胍甲基功能化（Guanidinomethyl Functionalization）—“静电屏蔽”策略

Figure 1. Synthesis of [²¹¹At]MABG from (A) organotin or (B) silicium precursors.

机制：

胍甲基功能化是提升At-211标记稳定性的核心策略之一。在砹苯环附近引入带强正电的胍甲基。该基团可通过强烈的电荷-电荷相互作用，有效屏蔽生物环境中负电性物质（如酶活性中心）对C-At键的攻击。其灵感源于已获批药物[¹³¹I]MIBG，并成功开发出了[²¹¹At]MABG。

效果：

实现了一步法高效标记，放射化学产率可达87.7% ± 4.3%。在针对PSMA（前列腺癌靶点）和HER2（乳腺癌靶点）的多种靶向分子中，引入胍甲基功能化均显示出卓越的稳定效果。体内实验数据表明，修饰后的分子（如[²¹¹At]GV-620）其非靶器官（如胃部）的放射性摄取显著降低，证明了其在活体内能够有效减少脱砹，提升治疗安全性。

2、新戊二醇支架（Neopentyl Glycol Scaffold）—“空间位阻”策略

Figure 2. (A) Compounds synthesized to evaluate the stabilizing properties of the hydroxyl groups in the neopentyl glycol scaffold, and (B) benzoate reference compound. (C) Accumulation of ¹²⁵I and ²¹¹At in the stomach and neck, respectively. Reprinted with permission from Suzuki et al. J. Med. Chem., 2021, 64, 15846‐15857. Copyright 2014 American Chemical Society.

机制：

将砹原子置于新戊二醇结构的中心。其多个羟基提供的空间位阻效应（空间位阻效应又称立体效应。空间位阻效应主要指分子中某些原子或基团彼此接近而引起的空间阻碍作用。如酶反应中空间位阻会降低其催化活性），能物理性地阻止细胞色素P450等代谢酶接近并攻击C-At键，同时其亲水性可影响酶对底物的识别。

效果：

它已成功应用于构建L-酪氨酸衍生物（靶向氨基酸转运体）、PSMA靶向抑制剂以及用于抗体偶联的活性酯。一方面能显著降低脱砹，表现为胃部和甲状腺等非靶器官摄取极低；另一方面，羟基的存在促使药物主要通过葡萄糖醛酸结合反应代谢，有利于从血液中快速清除。

3、硼簇结构（Boron Clusters）—“以强代弱”策略

Figure 3. Boron clusters studies for their vivo stabilization of astatine-211. R can be linkers to targeting vectors.

机制：

这是一项根本性的创新—摒弃传统的C-At键，转而构建强度更高的B-At键（键能~79 kcal/mol），来从根本上解决键强不足的问题。键的极化方向也发生反转：在B-At键中，砹原子呈负电性，这使其化学反应性与C-At键完全不同，对亲核攻击的敏感性显著降低。

效果：

标记方法简便高效，通常在PBS缓冲液中，以氯胺-T为氧化剂，30秒至2分钟内即可完成与硼簇的反应。与砹芳烃化合物相比，硼簇化合物（如[²¹¹At]18）在甲状腺、胃和肺部等非靶器官的摄取显著降低，证明了其优异的抗脱砹能力。

硼簇策略从化学键层面彻底解决了键能不足的问题，稳定性极高，但其独特的药代动力学行为（如肝血滞留）需要通过连接子化学和簇结构选择进一步优化，以充分发挥其治疗潜力。

4、金属络合物（Metal Complexation）—“配位锁定”策略

Figure 4. (A) Radiosynthesis of M(III)-¹³¹I/²¹¹At-complexes (M= Rh(III) and Ir(III)), using the chelator 16aneS₄-diol. (B) Direct radio-synthesis of ¹³¹I-and ²¹¹At-labeled substance P (5-11) ([¹³¹I]24-Rh-I, [²¹¹At]24-Rh-At).

机制：

早期研究尝试使用经典螯合剂（如EDTA、DTPA）甚至大环配体（如DOTA、NOTA）来络合砹（[²¹¹At]At⁺），但其体内稳定性均不理想，分布与游离砹相似，限制了应用。

最有前景的方向是利用还原态砹（[²¹¹At]At⁻）作为软路易斯碱，与软路易斯酸金属中心配位。研究者成功将Rh(III)或Ir(III)与大环硫醚配体（16aneS₄-diol）预螯合，再与[²¹¹At]At⁻配位，形成了高放射化学产率的稳定络合物（如[²¹¹At]24-Rh-At）。

效果：

该络合物在PBS和人血清中表现出良好的稳定性，尽管其在小鼠体内初期于脾、肺、胃中有一定摄取，但相比游离[²¹¹At]At⁻，其在这些非靶器官的摄取显著降低，并在4小时内被有效清除，证明了其相对于简单螯合物的优势。

与软路易斯酸的配位策略为At-211的稳定化提供了一条区别于共价键的可行路径，尤其在血清稳定性方面展现出优势，但其体内分布特性仍需进一步优化以完全满足治疗应用需求。

5、金纳米颗粒吸附（Gold Nanoparticle Adsorption）—“物理吸附”策略

机制：

其稳定机制源于金与砹之间的金属-金属相互作用。砹原子优先吸附于金表面的面心立方空位和边缘桥位，金的5d轨道与砹的6p和s轨道发生杂化，形成牢固的吸附。通过简单的物理吸附作用，将At-211直接吸附于金纳米颗粒表面，通常在室温下搅拌5-20分钟即可完成，无需复杂的化学合成。方法简单、快速，且异常稳定。

效果：

²¹¹At -AuNPs在血清中孵育4小时后稳定性 >95%，且体内分布体内分布显示甲状腺和胃中的摄取极低，几乎无游离砹，是一种极具前景的递送平台。

该综述的结论非常明确：通过上述理性化的分子设计，At-211的体内稳定性已不再是一个限制其临床应用的瓶颈。这些策略不仅提供了解决方案，更代表了放射性药物化学从“经验探索”走向“理性设计”的转变。

目前，基于这些稳定化技术的多项临床研究已顺利开展：

[²¹¹At]²¹¹ At-OKT10-B10（基于硼簇结构），Phase I (NCT04579523)：探究砹标记CD38单克隆抗体用于治疗多发性骨髓瘤的安全性与给药剂量。

[²¹¹At]PSMA-5（基于理性设计），Phase I (NCT06441994)：已在晚期前列腺癌患者中完成首例人体SPECT成像，并进入临床剂量探索试验，以评估[²¹¹At]-PSMA-5的耐受性、安全性、药代动力学、吸收剂量和疗效。

[²¹¹At]MABG（基于胍甲基化）：用于治疗恶性嗜铬细胞瘤和副神经节瘤的I期临床试验正在进行中。

TLX102([²¹¹At]APA，新戊二醇类似物)：Telix Pharmaceuticals计划用于脑胶质瘤治疗的临床试验。

到2035年，我们预计²¹¹At将成为靶向α疗法的基石，彻底改变癌症治疗，并推动放射性药物的新发展。尽管在扩大生产和降低成本方面仍存在挑战，但持续的创新和全球投资对于释放²¹¹At的全部治疗潜力至关重要。²¹¹At在肿瘤学中的未来前景广阔，代表了现代医学的一个令人兴奋的前沿领域。